Từ những ngày đầu khai phá đến đầu thế kỷ XVIII nơi đây chưa có tên gọi.

Từ thế kỷ XVIII trở đi người ta gọi nơi đây là Đồng Tháp Mười, đó là một vùng đất trũng, hoang vu thưa thớt bóng người, khắp nơi là rừng rậm đầm lầy và những rừng tràm bạt ngàn, xứ sở của các loài muôn thú; chim, cá, rắn, rùa… Toàn cảnh vùng này bắt đầu biến đổi, nhiều nông dân nghèo từ miền trung rời bỏ quê hương lưu tán đến vùng đất Đồng Nai, Sài Gòn - Gia Định, lần lần đi sâu xuống Bến Lức - Tân An và từng bước tiến sâu về Đồng Tháp Mười theo hướng Tây-Bắc dọc theo sông Vàm Cỏ Tây.

Những người lưu dân đến đây đã biến Đồng Tháp Mười từ vùng đất hoang vu rừng rậm, đầm lầy thành những khu dân cư nhộn nhịp, buôn bán giao lưu trao đổi hàng hóa bắt đầu phát triển. Trong quá trình chinh phục thiên nhiên để tạo dựng cuộc sống những đức tính vốn có như: cần cù, chịu khó, sáng tạo của những người cùng cảnh ngộ nghèo khó, phiêu bạt, lao động cực nhọc để kiếm sống ngày càng được phát huy, đồng thời làm nảy nở nhiều đức tính tốt đẹp trong quan hệ sinh hoạt với nhau...

Trong chiến tranh giải phóng dân tộc, địa bàn huyện thuộc vùng 6 tỉnh Kiến Tường là tỉnh có vị trí chiến lược rất quan trọng đối với chiến trường khu 8. Trong suốt 30 năm kháng chiến chống thực dân Pháp (1945 - 1954) và đế quốc Mỹ (1954 -1975), nơi đây là một phần của các làng xã thuộc huyện Mộc Hóa "cũ", một phần căn cứ địa cách mạng quan trọng ở Đồng Tháp Mười, là hành lang chiến lược từ miền Đông Nam Bộ sang miền Tây Nam Bộ, đặc biệt có địa hình giáp liền căn cứ địa Ba Thu tại vùng Mỏ Vẹt nên còn là nơi nhiều cơ quan Đảng, chính quyền cấp Xứ, cấp Khu đứng chân lãnh đạo kháng chiến.

Xuất phát từ địa hình chiến lược về chính trị và quân sự của vùng đất này, thực dân, đế quốc và chính quyền lúc bấy giờ đã tập trung xây dựng hệ thống đồn bót, căn cứ phục vụ chiến tranh, đưa lực lượng càn quét, đánh phá vùng căn cứ cách mạng và đàn áp nhân dân hết sức ác liệt. Với truyền thống yêu nước và tinh thần bất khuất, quân dân Vùng 6 đã kiên cường bám trụ, giữ đất, giữ làng, xây dựng và phát triển mạnh mẽ chiến tranh nhân dân, chiến tranh du kích...Sau hoà bình, các xã ở vùng 6 trựcthuộc huyện Mộc Hoá tỉnh Kiến Tường(năm 1976 tỉnh Kiến Tường sáp nhậpvào tỉnh Long An).

Năm 1980 một số xã tách khỏi huyện Mộc Hoá, trực thuộc huyện Tân Thạnh (mới được thành lập). Đây là giai đoạn mà nhân dân địa phương gặp muôn vàn khó khăn thử thách do hậu quả chiến tranh để lại, ruộng vườn tiêu điều, hàng vạn hecta đất đai hoang hoá, hệ thống kết cấu hạ tầng hầu như không có gì đáng kể, lại bị trận lũ lịch sử năm 1978 gây ra nhiều thiệt hại hết sức nặng nề, mặt bằng dân trí và chất lượng đội ngũ lao động còn thấp, tàn dư văn hoá độc hại, nô dịch của chế độ cũ vẫn còn, nhìn chung đời sống nhân dân hết sức khó khăn, hơn 50% số hộ dân lâm vào tình trạng thiếu đói thường xuyên; an ninh chính trị và trật tự xã hội vô cùng phức tạp, các thế lực thù địch và bọn phản động với bản chất ngoan cố vẫn ráo riết tiến hành các hoạt động chống phá cách mạng, lại xảy ra chiến tranh biên giới Tây Nam và sau đó là hình trạng khủng hoảng kinh tế - xã hội trong phạm vi cả nước cuối thập niên 70, đầu những năm 80.

Ngày 26/6/1989 Quyết định của Hội đồng Bộ trưởng số 74/HĐBT về việc phân vạch lại địa giới hành chính một số xã, thị trấn và huyện thuộc tỉnh Long An. Trong đó đã quy định việc thành lập huyện Thạnh Hoá. Tách thị trấn Thạnh Hoá và các xã Tân Đông, Tân Tây, Thuỷ Đông, Thuỷ Tây, Thuận Nghĩa Hoà, Thuận Bình của huyện Tân Thạnh; các xã Thạnh Phước, Tân Hiệp và Thạnh Phú của huyện Mộc Hoá để thành lập huyện Thạnh Hoá.

Sau khi phân vạch lại địa giới hành chính, huyện Thạnh Hoá có thị trấn Thạnh Hoá và 9 xã Thuận Nghĩa Hoà, Thuận Bình, Thuỷ Đông, Thuỷ Tây, Tân Đông, Tân Tây, Thạnh Phước, Tân Hiệp, Thạnh Phú gồm 43.807,75 hécta diện tích tự nhiên và 30.919 nhân khẩu.

Ngày 5 tháng 9 năm 1989, Uỷ ban nhân dân tỉnh Long An đã tổ chức công bố quyết định, đưa hệ thống chính trị lâm thời của huyện chính thức đi vào hoạt động.

Ngày 15 tháng 5 năm 2003, thành lập xã Thạnh An trên cơ sở 6.489 ha diện tích tự nhiên và 3.650 nhân khẩu của xã Thuỷ Tây.

Từ đó, huyện Thạnh Hóa có 1 thị trấn và 10 xã, giữ ổn định cho đến nay.